B細(xì)胞受體（BCR）信號通路在成熟B細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)生和進展中起著核心作用，例如慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）或華氏巨球蛋白血癥（WM）。BCR信號通路中的激活突變常見于DLBCL、FL或WM；而在CLL和MCL中一般會缺失，但BCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)被組成性激活，并且是其發(fā)病機制的關(guān)鍵參與者。

細(xì)胞表面免疫球蛋白本身不具有任何激酶活性。它與二硫化物連接的異二聚體Igα和Igβ（CD79A， CD79B）非共價連接。經(jīng)過識別和抗原結(jié)合后，BCR開始聚集并改變其構(gòu)象，造成Igα和Igβ細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域上酪氨酸的激活基序（ITAM）的磷酸化。這種磷酸化由Src家族激酶LYN介導(dǎo)，為脾酪氨酸激酶（SYK）創(chuàng)造了一個對接位點。然后，活化的SYK磷酸化B細(xì)胞接頭蛋白（BLNK），BLNK是一種有助于募集其他分子（如布魯頓酪氨酸激酶（BTK））的接頭蛋白。BCR刺激還導(dǎo)致LYN和SYK磷酸化共受體CD19和PI3K銜接蛋白 BCAP，然后激活磷酸肌醇 3-激酶（PI3K），導(dǎo)致PIP3產(chǎn)生。

Figure 1：BCR信號通路

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是BCR通路的關(guān)鍵酶之一。BCR信號啟動后，BTK磷酸化并激活磷脂酶Cγ2 （PLCγ2），進而激活NF-κB。BTK突變最初是在x連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）患者中發(fā)現(xiàn)的。BTK在CLL、MCL、DLBCL和其他類型淋巴瘤中的進一步研究使其成為治療癌癥的有利靶點。此外，BTK已被證明在toll樣受體介導(dǎo)的感染因子識別和Fc受體信號傳導(dǎo)中起作用。其中，F(xiàn)c受體信號在BTK信號傳導(dǎo)中尤為重要。肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞在炎癥和過敏反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，這些炎癥和過敏反應(yīng)是由高親和力IgE受體（FcεRI）交聯(lián)引起的，激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，導(dǎo)致脫顆粒和釋放組胺和其他促炎細(xì)胞因子。因此，自身免疫條件下的組成型BTK激活導(dǎo)致FcεRI的激活。除此之外，免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞上的Fcγ受體（FcγR）也在腫瘤特異性抗體介導(dǎo)的涉及BTK的免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。BTK還被發(fā)現(xiàn)是NLRP3炎性體的直接調(diào)節(jié)劑。

2013年，第一代BTK抑制劑Ibrutinib（伊布替尼）已被批準(zhǔn)用于治療 CLL、MCL、WM 和邊緣區(qū)淋巴瘤 （MZL），它與BTK活性位點的半胱氨酸殘基形成共價鍵，封閉了ATP結(jié)合口袋，從而阻斷BTK的酶活性。雖然它是一種強效藥物，但它存在脫靶效應(yīng)，并且相當(dāng)多的患者對治療產(chǎn)生耐藥性或毒性而停止治療。第二代的BTK抑制劑（如Acalabrutinib等）在保持高選擇性的同時，減少了脫靶效應(yīng)，提高了安全性和療效。但第一代和第二代的抑制劑都屬于不可逆抑制劑。BTK共價抑制劑治療后常會產(chǎn)生耐藥，部分耐藥機制為BTK 基因產(chǎn)生耐藥突變導(dǎo)致，其中最常見的耐藥突變?yōu)镃481位的氨基酸突變?yōu)镾。Pirtobrutinib是由禮來研發(fā)的首款獲批上市的非共價的第三代BTK抑制劑，它通過非共價、非C481依賴的結(jié)合阻斷BTK的ATP結(jié)合位點，從而克服由C481S導(dǎo)致的共價BTK抑制劑耐藥機制，另外包括fenebrutinib，Nemtabrutinib等也屬于同一類型的三代非共價抑制劑。除了上述共價或非共價BTK抑制劑外，為了進一步提高藥效和克服耐藥，近年來一些藥企也在開發(fā)針對BTK靶點的PROTAC藥物，下表為部分在研的BTK抑制劑以及PROTAC藥物。