5T4 (TPBG) 藥靶篩選模型

發(fā)布時(shí)間:2024/11/28分類:技術(shù)文章來源:科佰生物

背景

癌胎抗原5T4，又稱滋養(yǎng)層糖蛋白(trophoblast glycoprotein )TPBG，也稱為Wnt 激活抑制因子 1（WAIF1）。是一種分子量為72kd, 由TPBG基因編碼的N端高度糖基化的I型跨膜蛋白，屬于富含亮氨酸重復(fù)序列 (LRR) 超家族。5T4蛋白由420個(gè)氨基酸組成，其中細(xì)胞外部分由310個(gè)氨基酸組成，跨膜區(qū)含20個(gè)氨基酸，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)由44個(gè)氨基酸組成。TPBG包含7個(gè)富含亮氨酸重復(fù)序列（leucine-rich repeat, LRR），可介導(dǎo)胞內(nèi)外的信號傳導(dǎo)。胞內(nèi)有一個(gè)PDZ（Ser-Asp-Val）結(jié)構(gòu)域，發(fā)揮著重構(gòu)細(xì)胞骨架的作用，可改變細(xì)胞膜的完整性，這種結(jié)構(gòu)也被認(rèn)為可調(diào)節(jié)蛋白與蛋白之間的聯(lián)系。

人類和小鼠的5T4蛋白的同源性可達(dá)81%。大量的證據(jù)顯示5T4與不同的生理、病理過程密切相關(guān)，如細(xì)胞間連接、細(xì)胞形態(tài)及運(yùn)動、細(xì)胞黏附能力、細(xì)胞膜的完整性等等。5T4廣泛表達(dá)于胚胎發(fā)育期的各種滋養(yǎng)層細(xì)胞，但在正常成人組織中表達(dá)極少，只在幾種上皮細(xì)胞中表達(dá)，但卻在很多癌癥細(xì)胞中有表達(dá)，包括結(jié)腸癌、胃癌、卵巢癌、口腔癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、子宮癌等。這一特點(diǎn)使其成為了一種有吸引力的腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)。

5T4 (TPBG) 的作用機(jī)理

目前的研究表明，5T4可能通過多種信號通路發(fā)揮作用，包括Wnt信號通路、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和CXCR4/CXCL12通路。

Wnt信號通路在胚胎發(fā)育、正常細(xì)胞過程和再生中起著至關(guān)重要的作用，而5T4具有阻斷經(jīng)典Wnt/β-catenin通路和非經(jīng)典Wnt信號通路的雙重作用：5T4會與Wnt共受體LRP6結(jié)合并抑制其與Wnt受體的內(nèi)吞，從而阻斷Wnt/β-catenin經(jīng)典信號通路，繼而抑制細(xì)胞黏附和細(xì)胞骨架的形成，促進(jìn)腫瘤遷移和擴(kuò)散；此外，5T4還可通過活化DKK1來激活非經(jīng)典Wnt通路，促進(jìn)細(xì)胞遷移和浸潤。

CXCL12和CXCR4表達(dá)與許多腫瘤的發(fā)生有關(guān)，有研究表明CXCR4的表達(dá)有助于癌細(xì)胞擴(kuò)散到CXCL12高表達(dá)的組織中，比如肺、肝、淋巴結(jié)和骨髓。在小鼠胚胎干細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和癌細(xì)胞中，TPBG的上調(diào)與CXCL12的誘導(dǎo)有關(guān)。TPBG通過抑制負(fù)責(zé)CXCL12裂解的蛋白酶DPP4來延長CXCL12的生物利用度。CXCL12通過結(jié)合CXCR4以及非典型CXCR7和CXCR4/CXCR7異源二聚體觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。CXCR4和CXCR7也可以與β-arrestin-2形成復(fù)合物，從而促進(jìn)受體內(nèi)化并將信號重定向到其他不依賴G蛋白的途徑如p38 MAPK/ERK 信號通路。在某種程度上說明5T4可通過CXCR4/CXCL12通路來影響腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等。